Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 у лікуванні захворювань серцево-судинної системи в пацієнтів із цукровим діабетом
##plugins.themes.bootstrap3.article.sidebar##
TЦя робота ліцензується відповідно до ліцензії Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.
##plugins.themes.bootstrap3.article.main##
https://orcid.org/0009-0006-5334-7333
Анотація
Антидіабетичні засоби, що мають модулювальний ефект щодо жиру, такі як метформін, агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R) та інгібітори SGLT2 (sodium-glucose cotransporter-2), можуть зменшувати об’єм епікардіального жиру, а отже, бути особливо ефективними в лікуванні серцево-судинних захворювань у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) та ожирінням. Прямі ефекти агоністів GLP-1R та SGLT2 щодо серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду наразі перебувають у стадії клінічних досліджень. Глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1) давно визнано потужним стимулятором секреції інсуліну та ключовим регулятором енергетичного гомеостазу. З часом перелік фізіологічних функцій, опосередкованих GLP-1, значно розширився. Дія GLP-1 щодо потенціювання глюкозозалежної секреції інсуліну та пригнічення секреції глюкагону в острівцевих клітинах, що мінімізує гіпоглікемію, стимулювала розробку агоністів рецепторів GLP-1 для лікування ЦД 2-го типу. Агоністи GLP-1R – це препарати на основі пептидів, які використовуються для зниження рівня глюкози в крові та маси тіла в осіб з ЦД 2-го типу та ожирінням. Демонстрація того, що деякі агоністи GLP-1R знижують частоту основних несприятливих серцево-судинних подій, збільшила інтерес до розуміння GLP-1R-залежних механізмів дії в серцево-судинній системі. У численних масштабних дослідженнях було переконливо доведено позитивний вплив агоністів GLP-1R на серцево-судинну систему. Дослідження безпечності використання агоністів GLP-1R для серцево-судинних захворювань продемонстрували зниження смертності від усіх причин і серцево-судинної смертності, а також нижчі показники серйозних серцево-судинних подій, зокрема інсульту та інфаркту міокарда. Профіль безпечності агоністів GLP-1R є сприятливим.
Отже, агоністи GLP-1R сприяють зниженню маси тіла та покращують симптоми, пов’язані із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду, якість життя та фізичну здатність пацієнтів.
##plugins.themes.bootstrap3.article.details##
Ключові слова:
Посилання
Redfield MM, Borlaug BA. Heart failure with preserved ejection fraction: a review. JAMA. 2023 Mar 14;329(10):827-38. https://doi.org/10.1001/jama.2023.2020
Sokolova AM, Pushkarev VV, Sokolova LK, Pushkarev VM, Kovzun OI, Tronko MD. Heart failure with preserved ejection fraction and the metabolic syndrome. The main factors of de velopment, the role of epicardial fatEndokrynologia. 2024;29(1):463-478. https://doi.org/10.31793/1680-1466.2024.29-1.42
Borlaug BA, Sharma K, Shah SJ, Ho JE. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: JACC Scientific Statement. J Am Coll Cardiol. 2023 May 9;81(18):1810-1834. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.01.049
Sokolova AM, Pushkarev VV, Sokolova LK, Pushkarev VM, Tronko MD. Heart failure with preserved ejection fraction: main molecular and cellular mechanisms of development. Ukrainian Journal of Cardiology. 2024;31(1):90-102. https://doi.org/10.31928/2664-4479-2024.1.90102
Smith NK, Hackett TA, Galli A, Flynn CR. GLP-1: Molecular mechanisms and outcomes of a complex signaling system. Neurochem Int. 2019 Sep;128:94-105. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2019.04.010
Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018 Apr 3;27(4):740-756. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.03.001
Drucker DJ. The Cardiovascular Biology of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2016 Jul 12;24(1):15-30. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.06.009
Yabut JM, Drucker DJ. Glucagon-like Peptide-1 Receptor-based Therapeutics for Metabolic Liver Disease. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):14-32. https://doi.org/10.1210/endrev/bnac018
Kopp KO, Glotfelty EJ, Li Y, Greig NH. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and neuroinflammation: Implications for neurodegenerative disease treatment. Pharmacol Res. 2022 Dec;186:106550. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106550
McLean BA, Wong CK, Campbell JE, Hodson DJ, Trapp S, Drucker DJ. Revisiting the Complexity of GLP-1 Action from Sites of Synthesis to Receptor Activation. Endocr Rev. 2021 Mar 15;42(2):101-132. https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa032
Wong CK, McLean BA, Baggio LL, Koehler JA, Hammoud R, Rittig N, Yabut JM, Seeley RJ, Brown TJ, Drucker DJ. Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation. Cell Metab. 2024 Jan 2;36(1):130-143.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.009
McLean BA, Wong CK, Kabir MG, Drucker DJ. Glucagon-like Peptide-1 receptor Tie2+ cells are essential for the cardioprotective actions of liraglutide in mice with experimental myocardial infarction. Mol Metab. 2022;66:101641. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2022.101641
Drucker DJ, Habener JF, Holst JJ. Discovery, characterization, and clinical development of the glucagon-like peptides. J Clin Invest. 2017;127:4217-4227. https://doi.org/10.1172/JCI94477
Scott RA, Freitag DF, Li L, Chu AY, Surendran P, Young R, et al. A genomic approach to therapeutic target validation identifies a glucose-lowering GLP1R variant protective for coronary heart disease. Sci Transl Med. 2016;8:341ra76. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aad3744
Shah HS, Morieri ML, Marcovina SM, Sigal RJ, Gerstein HC, Wagner MJ, et al. Modulation of GLP-1 levels by a genetic variant that regulates the cardiovascular effects of intensive glycemic control in ACCORD. Diabetes Care. 2018;41:348-355. https://doi.org/10.2337/dc17-1315
Hylten-Cavallius L, Iepsen EW, Wewer Albrechtsen NJ, Svendstrup M, Lubberding AF, Hartmann B, Jespersen T, Linneberg A, Christiansen M, Vestergaard H, et al. Patients with long-QT syndrome caused by impaired hERG-encoded Kv11.1 potassium channel have exaggerated endocrine pancreatic and incretin function associated with reactive hypoglycemia. Circulation. 2017;135:1705-1719. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026264
Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab. 2013;17:819-837. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2013.04.008
Dai C, Hang Y, Shostak A, Poffenberger G, Hart N, Prasad N, et al. Age-dependent human beta cell proliferation induced by glucagon-like peptide 1 and calcineurin signaling. J Clin Invest. 2017;127:3835-3844. https://doi.org/10.1172/JCI92074
Williams EK, Chang RB, Strochlic DE, Umans BD, Lowell BB, Liberles SD. Sensory neurons that detect stretch and nutrients in the digestive system. Cell. 2016;166:209-221. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.011
Lynch L, Hogan AE, Duquette D, Lester C, Banks A, LeClair K, et al. iNKT cells induce FGF21 for thermogenesis and are required for maximal weight loss in GLP1 therapy. Cell Metab. 2016;24:510-519. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.08.009
Lebrun LJ, Lenaerts K, Kiers D, Pais de Barros JP, Le Guern N, Plesnik J, et al. Enteroendocrine L cells sense LPS after gut barrier injury to enhance GLP-1 secretion. Cell Rep. 2017;21:1160-1168. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.10.011
Somm E, Montandon SA, Loizides-Mangold U, Gaïa N, Lazarevic V, De Vito C, et al. The GLP-1R agonist liraglutide limits hepatic lipotoxicity and inflammatory response in mice fed a methionine-choline deficient diet. Transl Res. 2021;227:75-88. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2020.08.004
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311-322. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827
Khadke S, Kumar A, Bhatti A, Dani SS, Al-Kindi S, Nasir K, et al. GLP-1 Receptor Agonist in Nonobese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J Card Fail. 2024 Dec 10:S1071-9164(24)00962-X. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2024.10.448
Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, et al. Once- weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384:989. https://doi.org/10.1056/NEJMo a2032183
Samson R, Le Jemtel TH. Therapeutic Stalemate in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2021 Jun 15;10(12):e021120. https://doi.org/10.1161/JAHA.121.021120
Verma S, Petrie MC, Borlaug BA, Butler J, Davies MJ, Kitzman DW, et al. STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Inflammation in Obesity-Related HFpEF: The STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol. 2024а Oct 22;84(17):1646-1662. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.08.028
Giblett JP, Axell RG, White PA, et al. Glucagon-like peptide-1-mediated cardioprotection does not reduce right ventricular stunning and cumulative ischemic dysfunction after coronary balloon occlusion. JACC Basic Transl Sci. 2019;4(2):222-233. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.12.002
Bizino MB, Jazet IM, Westenberg JJM, van Eyk HJ, Paiman EHM, Smit JWA, et al. Effect of liraglutide on cardiac function in patients with type 2 diabetes mellitus: randomized placebo-controlled trial. Cardiovasc Diabetol. (2019) 18:55. https://doi.org/10.1186/s12933-019-0905-2
Ida S, Kaneko R, Imataka K, Okubo K, Shirakura Y, Azuma K, et al. Effects of oral antidiabetic drugs and glucagon-like peptide-1 receptor agonists on left ventricular diastolic function in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and network meta-analysis. Heart Fail Rev. (2020). 26:1151-8. https://doi.org/10.1007/s10741-020-09936-w
Iacobellis G, Villasante Fricke AC. Effects of semaglutide versus dulaglutide on epicardial fat thickness in subjects with type 2 diabetes and obesity. J Endocr Soc. (2020) 4:bvz042. https://doi.org/10.1210/jendso/bvz042
Elsanhoury A, Nelki V, Kelle S, Van Linthout S, Tschöpe C. Epicardial Fat Expansion in Diabetic and Obese Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction-A Specific HFpEF Phenotype. Front Cardiovasc Med. 2021 Sep 17;8:720690. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.720690
Schou M, Petrie MC, Borlaug BA, Butler J, Davies MJ, Kitzman DW, et al. STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide and NYHA Functional Class in Obesity-Related Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: The STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol. 2024 Jul 16;84(3):247-257. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.04.038
Sato R, von Haehling S. Targeting obesity for therapeutic intervention in heart failure patients. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2024 Jun;22(6):217-230. https://doi.org/10.1080/14779072.2024.2363395
Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(10):776-785. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30249-9
Bellastella G, Maiorino MI, Longo M, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and prevention of stroke systematic review of cardiovascular outcome trials with meta-analysis. Stroke. 2020;51(2):666-669. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027557
Hullon D, Subeh GK, Volkova Y, Janiec K, Trach A, Mnevets R. The role of glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists in enhancing endothelial function: a potential avenue for improving heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Cardiovasc Diabetol. 2025 Feb 7;24(1):70. https://doi.org/10.1186/s12933-025-02607-w
Verma S, Butler J, Borlaug BA, Davies M, Kitzman DW, Shah SJ, et al. STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Efficacy of Semaglutide by Sex in Obesity-Related Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: STEP-HFpEF Trials. J Am Coll Cardiol. 2024в Aug 27;84(9):773-785. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.06.001
Rehman A, Saidullah S, Asad M, Gondal UR, Ashraf A, Khan MF, et al. Efficacy and safety of semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. Clin Cardiol. 2024 May;47(5):e24283. https://doi.org/10.1002/clc.24283
Shah SJ, Sharma K, Borlaug BA, Butler J, Davies M, Kitzman DW, et al. Semaglutide and diuretic use in obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF-DM trials. Eur Heart J. 2024 Sep 14;45(35):3254-3269. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae322
Kosiborod MN, Deanfield J, Pratley R, Borlaug BA, Butler J, Davies MJ, et al. SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM Trial Committees and Investigators. Semaglutide versus placebo in patients with heart failure and mildly reduced or preserved ejection fraction: a pooled analysis of the SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024 Sep 7;404(10456):949-961. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01643-X
Deanfield J, Verma S, Scirica BM, Kahn SE, Emerson SS, Ryan D, Lingvay I, et al. SELECT Trial Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2024 Aug 24;404(10454):773-786. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01498-3
Olatunji G, Aderinto N, Kokori E, Ogieuhi IJ, Abraham IC, Olanisa O, et al. Can Semaglutide offer hope for patients with obesity-related heart failure? Curr Probl Cardiol. 2024 Sep;49(9):102697. https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2024.102697
Khan MS, Fonarow GC, McGuire DK, Hernandez AF, Vaduganathan M, Rosenstock J, et al. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Heart Failure: The Need for Further Evidence Generation and Practice Guidelines Optimization. Circulation. 2020 Sep 22;142(12):1205-1218. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045888
Ussher JR, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol. 2023 Jul;20(7):463-474. https://doi.org/10.1038/s41569-023-00849-3
Yan M, Lin K, Huang D, Li J, Qu X, Chen K. Semaglutide attenuates pathological electrophysiological remodeling in diabetic cardiomyopathy via restoring Cx43 expression. Endocrine. 2024 Jun;84(3):969-979. https://doi.org/10.1007/s12020-024-03823-2
Verma S, Butler J, Borlaug BA, Davies MJ, Kitzman DW, Petrie MC, et al. STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM Investigators. Atrial Fibrillation and Semaglutide Effects in Obesity-Related Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol. 2024c Oct 22;84(17):1603-1614. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.08.023
Park JE, Thai PN, Ren L, Sarode G, Diloretto DA, Ferdous ZI, et al. BPS2025 - The first GIP/GLP-1 dual agonist, tirzepatide, in high-fat diet- and L-NAME-induced heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in a mouse model. Biophys J. 2025;124(3 Suppl):1620A. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2024.11.3196
McFarlin BE, Duffin KL, Konkar A. Incretin and glucagon receptor polypharmacology in chronic kidney disease. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2024 Jun 1;326(6):E747-E766. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00374.2023
Tuttle KR, Bosch-Traberg H, Cherney DZ, Hadjadj S, Lawson J, Mosenzon O, et al. Post hoc analysis of SUSTAIN 6 and PIONEER 6 trials suggests that people with type 2 diabetes at high cardiovascular risk treated with semaglutide experience more stable kidney function compared with placebo. Kidney Int. 2023;103:772-781. https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.12.028